Лейцин и mTORС: между акне и бицепсом

Существуют доказательства, что хронические болезни цивилизации связаны с гиперактивацией mTORС, такие как акне, ожирение, диабет 2-го типа, артериальная гипертензия, болезнь Альцгеймера, рак, в особенности рак простаты. Сегодня мы начнем разговор про «быстрые» аминокислоты, которые значительно стимулируют mTORС. Это аминокислоты с разветвленной цепью, в первую очередь лейцин, расскажу про его светлую и темную сторону. Про метионин уже было: Парадокс низкометиониновой диеты.

Простое объяснение про mTOR.

В клетках нашего организма есть молекулярный комплекс, который управляет активностью клетки. Его активность важна для роста организма и отдельных его тканей (наращивание мышц). Но после 25 лет рост человека заканчивается и излишняя активность этого комплекса mTOR заставляет расти вредные, болезненно измененные клетки (атеросклеротические бляшки, жир, раковые клетки и др.). Если человек активно занимается спортом и подвергается большим нагрузкам, то он может себе безопасно позволить большую активность mTOR. 

Представьте себе, что наша жизнь – это езда на автомобиле. Если вы тупо будете давить на газ все время, то скоро попадете в аварию. Для долгой и безопасной езды нужно притормаживать, останавливаться, пропускать другие машины. Т.е. для наших клеток нужно периоды неактивного mTOR, чтобы наши клетки могли восстанавливаться. Постоянная стимуляция и рост приводят к тому, что наши клетки становятся «замусоренными» и теряют чувствительность к сигналам организма, что приводит к проблемам.

Продукты питания имеют разное влияние на активность mTOR. Есть нейтральные продукты, которые стимулируют mTOR пропорционально числу калорий, а есть «быстрые» продукты, которые стимулирую mTOR намного сильнее. Если человек растет или физически активен значительную часть дня, то особого вреда для него нет. Но если человек имеет меньшую физическую активность, то эти продукты будут приводить к росту mTOR-зависимых болезней, про которые я говорил раньше. 

В связи с этим, постоянно увеличивающееся сигнализирование mTORС1 признано основной движущей силой развития mTORС1-зависимых болезней цивилизации. Клетка реагирует на многие стимулы (факторы роста, питательные вещества, гормоны и др.), в итоге активируется ферментный комплекс mTOR. Считается, что его хроническая, неизвестно откуда взявшаяся активация способствует зарождению и прогрессированию ряда заболеваний, таких как аутизм, болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и рак. Сейчас в серии постов я расскажу про основные пути активации mTOR, сегодня речь пойдет про белки и аминокислоты. И вы увидите, что разделение белков на «животные» и «растительные» не совсем правильно с точки зрения молекулярной биологии. Так, соевый и пшеничный белок – это тоже «быстрые» продукты, которые значительно стимулируют mTOR.

Основные пути активации (не все!).

1. Гормоны и факторы роста: тестостерон, орексин, инсулин, ИФР-1 и др.

2. Нутриенты (пищевые элементы) и режим питания: общая калорийность, частота приемов пищи, углеводная нагрузка, сахар, аминокислоты (БЦАА и метионин). Сегодня речь пойдет про лецин. 

3. Физические упражнения. mTOR активируется в мозгe, мышцах и сердце, ингибируется в печени и жировых клетках, что несет пользу для организма.

4. Воспаление (избыток омега-6 жирных кислот, нарушенная микрофлора и др.)

5. Определенные вещества, например фосфорная кислота. Важно уменьшить потребление и создание в организме ортофосфорной кислоты (Ортофосфорная кислота зарегистрирована в качестве пищевой добавки E338. Применяется как регулятор кислотности в газированных напитках, например в Кока-Коле)

Быстрые продукты: молоко. 

Быстрые продукты содержат нутриенты, которые максимально сильно стимулируют mTOR pазными механизмами: через глюкозу, через ИФР-1, через режим кормления (Чем чаще ест, тем сильнее вырабатывается ИФР-1 даже при одинаковом числе калорий), через действие лейцина и множеством других механизмов. Классическим быстрым продуктом является молоко и продукты из него (сыр, творог, сухое молоко и др.), потребление которых растет невероятно быстро. Более того, сухое молоко добавляется во множество других продуктов, от батончиков и хлеба, до быстрых каш и диетического питания. Все молочные продукты вызывают высокий подъем инсулина, ИФР-1, стимулируют mTOR напрямую через высокое содержание лейцина и метионина.

Молоко это не просто еда, но очевидно представляет собой сложнейшую эндокринную систему сигналов, активирующую mTORС1 через специальные материнские, получаемые из молока передатчики, которые контролируются лактационным геномом млекопитающих: производимых молочными железами BCAAs молочных белков и экзосомальных miRs, которые приводят к увеличению сигналов mTORС1 для послеродового роста. 

Коровье молоко - это чрезвычайно мощная эволюционная программа быстрого роста вида Bos Taurus (домашняя корова), которая может перманентно индуцировать чрезмерную стимуляцию mTORC1 у людей, употребляющих молоко. Более того, увеличение веса теленка в течение первого года кормления коровьим молоком (0.7 – 0.8 кг в день) – это почти в 40 раз быстрее, чем у грудных человеческих младенцев (0.2 кг в день).

Это вкусно.

Почему эти продукты настолько популярны? Очень просто – нашему мозгу они кажутся вкусными (равно как и сахар, жир, соль). Система рецепции незаменимых аминокислот (обнаружение дефицита или избытка) находится в головном мозге. Здесь происходит формирование сигналов последующего пищевого поведения, выражающегося в предпочтительном поедании сбалансированных кормов или развития стойкого отвращения к диете с дефицитом или имбалансом с последующей адаптацией и повышением потребления корма, или -невозможность адаптации, в зависимости от остроты имбаланса незаменимых аминокислот. 

Существуют экспериментальные доказательства того, что в этих реакциях главную роль играет передняя кора грушевидной доли (КГД-anterior piriform cortex - APC) головного мозга. Здесь происходит интеграция сигналов дефицита незаменимых аминокислот. К настоящему времени известно, что протеин-киназы являются необходимыми передатчиками сигнальных импульсов в нервной системе и формирования рефлексов. 

Поскольку имбаланс диет по аминокислотам приводит к устойчивому отвращению к пище, предполагается, что фосфорилирование определённых белков при помощи протеинкиназ может играть важную роль в возникновении аноректической реакции. Именно поэтому «быстрые продукты» кажутся вкуснее. Но в природе они есть лишь у матери (молоко) или в ограниченном количестве (яйца). 

Установлено, что аминокислоты с разветвлёнными цепями (АКРЦ) -лейцин, изолейцин и валин стимулируют синтез белка в скелетных мышцах с такой же эффективностью, как и полная смесь всех аминокислот. Это явление привлекло широкое внимание представителей спортивной медицины, так как позволяет управлять мышечной массой спортсменов. Действия лейцина осуществляется через протеин-киназу mTOR. 

Самая быстрая аминокислота – лейцин. 

Лейцин (сокр. Leu или L; 2-амино-4-метилпентановая кислота; от греч. leukos — «белый»), входит в состав всех природных белков. Лейцин является одной из незаменимых аминокислот, которая не синтезируется клетками организма, поэтому поступает в организм исключительно в составе белков натуральной пищи. Отсутствие или нехватка лейцина в организме может привести к нарушениям обмена веществ, остановке роста и развития, снижению массы тела. Лейцин не может производиться организмом и должен поступать с пищей или пищевыми добавками. Его можно найти в молочных продуктах, мясе, пшенице, бобовых, орехах, коричневом рисе и продуктах из цельного зерна. Лейцин составляет около восьми процентов всех аминокислот в организме и это четвертая аминокислота по концентрации в мышечных тканях.

Лецин обладает уникальным свойством напрямую стимулировать активность mTOR. Кроме того, лейцин стимулирует выделение инсулина и ИФР-1, которые также стимулируют mTOR. Что интересно, лейцин оказывает гораздо большее воздействие на синтез белка по сравнению с любой другой аминокислотой. 

Одним из наиболее изученных путей мышечного роста считается серин/треониновая протеинкиназа mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), с помощью которой лейцин активизирует сложные пути формирования мышц. Следует отметить, что mTOR весьма чувствителен к концентрации лейцина. Лейцин оказывает приблизительно в 10 раз большее влияние на образование новых белков, чем любая другая аминокислота!

Белая сторона лейцина.

Активация mTOR в мышцах – это важный фактор мышечного роста. Поэтому многие атлеты рекомендуют стиль питания «сосунка» - новорожденного ребенка: жидкая пища, молоко и его производные (такие как сывороточный белок), много сахара и частые приемы пищи. Безусловно, все это помогает активации mTOR. Но хочу обратить внимание, что главным для роста мышц является избирательное стимулирование mTOR (только в мышцах). Когда вы занимаетесь спортом, то mTOR стимулируется механическим фактором роста, который выделяется в мышцах и mTOR там же и действует. 

Научно доказано, что сами по себе тренировки с отягощениями способны повысить уровень белкового синтеза на 40%. При использовании лейцина эта цифра возрастает до 50%. Рост и стимуляция мышц достаточны при активации механического фактора роста. Участие mTOR, конечно, добавляет эффект но только если вы реально «растете». А вот пищевая стимуляция лейцина увеличивает активность mTOR во всем организме и растет все: от атеросклеротических бляшек до прыщей. Конечно, в кратковременной стимуляции проблемы нет, важен баланс, я уже об этом писал.

Несмотря на то, что это, возможно, приводит к образованию более сухой массы в течение некоторого периода времени, лейцин также демонстрирует эффективность в увеличении мышечной массы у людей с низким потреблением белка и у пожилых людей (у которых, как правило, нарушен синтез мышечного белка в результате лечебной диеты). 

Воздействие лейцина на глюкозу до конца не выяснено. Лейцин обладает свойством снижать уровень сахара в крови (может выделять инсулин из поджелудочной железы, а также непосредственно стимулировать поглощение глюкозы клеткой без инсулина), но также имеет и противоположные свойства (ингибирует стимулируемое инсулином усвоение глюкозы, с помощью стимуляции киназы рибосомного белка S6). В культуре клеток лейцин стимулирует поглощение глюкозы до 45 минут. В живых системах воздействие небольших доз лейцина незначительно (по предварительным данным, лейцин обладает реабилитационными свойствами при сахарном диабете). 

Кроме того, лейцин является эффективным вспомогательным средством, повышающим работоспособность человека во время различных диет. Приём лейцина и других BCAA аминокислот помогает спортсменам уменьшать жировые отложения, увеличивать мышечную массу, повышать выносливость и улучшать качество выполняемых упражнений во время тренировок.

Немного биохимии. Как уже звучало, основной механизм действия лейцина – это активация мишени рапамицина (TOR), которая упоминается как «мишень рапамицина в клетках млекопитающих» (в частности, лейцин активизирует mTORC1, - одну из подгрупп комплекса). Первый внутриклеточный мультимолекулярный сигнальный комплекс (mTORC1) состоит из нескольких белков: сам TOR, наряду с raptor (англ. regulatory-associated protein of TOR), белка GβL и PRAS40 (англ. proline-rich PKB/AKT substrate 40 kDa)). Этот комплекс активируется добавкой лейцина. 

Инкубация клетки с помощью лейцина активирует mTOR без активации протеинкиназы В, и это воздействие идентично общему увеличению содержания внутриклеточного кальция. Интересно, что лейцин, видимо, индуцирует активность mTOR посредством увеличения внутриклеточного кальция, так как увеличение кальция и связывание кальмодулина (белка, участвующего в гомеостазе кальция) с hVPS34 принципиально важно для лейцин-индуцированной активации mTOR.

Белок SHP-2 (тирозин фосфатазы) имеет решающее значение для синтеза мышечного белка и, как известно, ограничивает рост мышц в периоды питательной депривации. Он подает сигнал киназе рибосомного белка S6 (S6K1) посредством мобилизации внутриклеточного кальция в наивысшей точке фосфолипазы C гамма-4 и работает с помощью белка Rheb, который стимулирует mTOR. Белки Rheb, как известно, являются положительными модуляторами функций mTOR.  Лейцин и/или его метаболиты увеличивают внутриклеточный кальций, что похоже на мышечные сокращения. 

Увеличение кальция, в свою очередь, активирует белки типа mTOR, которые затем индуцируют синтез протеина в мышцах. В отличие от мышечных сокращений, данный процесс происходит во всех клетках и не только в скелетных мышцах. Другими словами, процесс происходит таким образом: SHP-2 (в настоящее время – самый дальний белок в цепи) → мобилизация кальция → связывание hVPS34 с кальмодулином → активация mTORC1 (возможно, с помощью Rheb) → активация S6K1 → синтез мышечного белка

Черная сторона лейцина.

Важно понять, что гиперстимуляция mTORC вызывается не одним лейцином, а комплеком проблем (гиперкалорийность, избыток сахара, общий избыток белка, избыток омега-6, постоянные перекусы и др.). Особенность западной диеты заключается в том, что мы едим просто невероятные количества лейцина как с животной, так и с растительной пищей. Главные источники лейцина: мясо, молочные продукты (включая сыр), бобовые (соя), пшеница, арахис. Знакомо? Зачастую питание многих людей и состоит из мяса, злаков и молочки. 

При постоянной стимуляции роста и активности mTORC клетки перестают ремонтировать себя, нарушается процесс аутофагии. Оказалось, что аминокислота метионин, а также аминокислоты БЦАА (лейцин, изолейцин и валин) стимулируют активность сигнального белка — киназы mTOR. Активность белка киназы mTOR сокращает продолжительность жизни из-за того, что этот белок активизирует процессы синтеза новых белков в оргазме в ущерб «утилизации» старых, которые просто засоряют клетку. Повышенное содержание старых повреждённых белков приводит к ускоренному старению клеток организма. 

Кроме того, как я уже писал выше, при пищевой стимуляции идет стимуляция mTORC  везде, включая жировые клетки. Так, лейцин - это самый сильный стимулятор накопления жира в жировых клетках (рисунок ниже).

Постоянная чрезмерная стимуляция mTORС1 способствует появлению хронических болезней цивилизации. Эпидемические акне это видимый индикатор избытка mTORС1, сигнализирующий об увеличении риска следующих болезней цивилизации: раннее половое созревание, раннее появление акне, чрезмерная угревая сыпь (акне), ожирение, диабет 2 типа, рак, нейродегенерация.

До недавнего времени между употреблением молока и молочных продуктов и патогенезом акне признавалась довольно слабая связь, но сейчас, однако, есть существенные эпидемиологические и биохимические доказательства, подтверждающие воздействие молока и молочных продуктов на увеличение insulin-/IGF-1 и усугубление акне.

В связи с этим, страшно осознавать, что более чем 85% подростков западных стран демонстрируют акне, тогда как представители незападного населения, например Китавы, не подвержены влиянию этого заболевания и других mTORC1-зависимых болезней цивилизации. Это предполагает, что большая часть населения Запада живет с излишне активированными сигналами mTORC1, главным патогенным фактором, который, вероятно, может подготовить почву для развития других более серьезных болезней цивилизации. Это открытие приводит к выводу, что акне может быть показателем увеличения риска заболеть раком груди. 

Дерматологам, консультирующим пациентов с проблемой акне, особенно молодых, следует не только обращать внимание на лечение кожных патологий, но и консультировать о способах скорректировать несвойственную mTORC1-стимуляцию, усугубляемую западной диетой. Это необходимо, чтобы предупредить более серьезные mTORC1-зависимые болезни цивилизации, такие как ожирение, диабет и рак. Комплексная диетическая стратегия для лечения акне может быть достигнута только путем увеличения потребления овощей и фруктов, и снижением количества пищи животного происхождения.

Исследование проводилось в США под руководством Вальтера Лонго. Результаты исследования показаны в 2014 году. Так среди людей от 50 до 65 лет регулярное употребление в пищу большого объёма коровьего молока и молочных продуктов приводило к росту общей смертности и росту опухолевых заболеваний.

Ограничение продуктов, богатых лейцин, оказывает действие, равносильное лечебному голоданию и на низкокалорийной питание, и срок жизни их вырастал. Но другую группу дрозофил также сажали на низкокалорийное питание, но при этом в их питание добавляли аминокислоты БЦАА, либо одну аминокислоту метионин. У таких дрозофил продления жизни не наблюдалось. Было обнаружено, что не низкое потребление калорий вызывает продление жизни, а более низкое потребление сахаросодержащих продуктов + более низкое потребление БЦАА аминокислот и метионина. В последствии эти же результаты подтвердились и на млекопитающих. Метионин и БЦАА — это аминокислоты, которые входят в состав, прежде всего животного белка. Особенно много его в коровьем молоке и молочных продуктах.

Получается, что снижение в рационе питания только Метионина и БЦАА (которых много в молочных продуктах) существенно продлевают жизнь человека. Меньше всего метионина в бобовых (чечевица, фасоль, горох). Как оказалось высокий уровень метионина в питании сокращает продолжительность жизни, провоцирует ожирение (прямой фактор инсульта и инфаркта), повышает чувствительность рецепторов клеток организма к инсулину (провоцирует сахарный диабет и атеросклероз), повышаю уровень сахара в крови.

Таким образом, просто сокращение лейцина (идеально и метионина) может быть почти так же эффективно, как полное ограничение всех белков. Также в это может крыться секрет поразительного долголетия жителей Японского острова Окинава. Традиционный рацион жителей Окинавы включает около 10 % белка, и практически не содержит холестерина , потому что они питаются в основном растительной пищей. 

Менее одного процента их рациона составляет рыба , мясо, яйца, и молочные продукты - эквивалент одной порции мяса в месяц , одно яйцо раз в два месяца . Продолжительность их жизни, возможно, самая высокая среди любой формально описанной группы населения в истории. Результаты этих поразительных исследований опубликованы в самых серьезных научных периодических изданиях в мире: Nature, Science, специальных журналах, посвященных вопросам старения. 

Лейцин в продуктах.

Преимущественно в животных продуктах : яйца , молочные и мясные продукты , в том числе курица и рыба. А в растительных продуктах лейцина гораздо меньше – в десятки и сотни раз. В общем, низкие уровни лейцина достигаются за счет сокращения животного белка и некоторых видов растительного белка. Итак, основные источники лейцина: молочка, яйца, молочные продукты, мясо, бобовые, пшеница и другие злаковые, арахис.

Лейцин в растительных продуктах.

Бобовые, включая сою и арахис и злаки (особенно пшеница) содержат много лейцина. Давно было замечено, что ограничение злаков, особенно пшеницы, помогает при болезнях цивилизации. Но глютен здесь ни при чем. По результатам исследований выяснилось, что при добавлении лейцина к пшеничному белку, синтез белка увеличивался в большей степени, чем при приеме «золотого стандарта» - сывороточного протеина. В то же время довольно впечатляющими были результаты потребления пшеницы в сочетании с лейцином на концентрацию инсулина. Т.е. мясо (молочка) + пшеница – это невероятно сильный стимулятор mTOR, даже сильнее, чем сывороточный белок!

К пищевым источникам лейцина относятся (г/100 г): 

Концентрат соевого белка 4,917
Соевые бобы, зрелые семена, сырые 2,97
Говядина, 1,76
Арахис 1,672
Салями, итальянская, свинина 1,63
Рыба, лосось, розовая, сырая 1,62
Зародыши пшеницы 1,571
Миндаль 1,488
Курица, бройлеры или цыплята, бедра, только мясо, сырые 1,48
Куриное яйцо, желток, сырой, свежий 1,40
Овес 1,284
Фасоль, бобы Пинто, приготовленные 0,765
Чечевица, приготовленная 0,654
Нут, приготовленный 0,631
Кукуруза, желтая 0,348
Молоко коровье, цельное, 3,25% молочного жира 0,27
Рис, коричневый, среднезерновой, приготовленный 0,191
Молоко человеческое 0.10